Nella specie umana il cariotipo è costituito da 46 cromosomi: 23 coppie, di cui 22 coppie sono dette autosomi. La ventitreesima coppia è costituita dai cromosomi sessuali.
Lo scopo di quest’analisi è quello di individuare le eventuali anomalie responsabili di diverse malattie, ereditarie e non.
In età adulta viene si effettua su sangue periferico raccogliendo un campione ematico dal braccio. I cromosomi vengono estratti dai globuli bianchi, una delle componenti cellulari del sangue.
In gravidanza viene eseguito a partire da cellule dei villi coriali, di origine placentare, o da cellule fetali presenti nel liquido amniotico. Questi due tipi di cellule vengono prelevate rispettivamente mediante la villocentesi e/o l’amniocentesi.
È possibile diagnosticare con certezza nel feto la Sindrome di Down o Trisomia 21 che è l’anomalia cromosomica più diffusa (1 su 700). L’incidenza di questa sindrome, com’è noto, aumenta con l’aumentare dell’età materna ed è quindi importante ricorrere alla diagnosi prenatale.
Con l’esame del cariotipo fetale è anche possibile diagnosticare la presenza di anomalie dei cromosomi sessuali come la Sindrome di Klinefelter (1-2 su 1000 neonati maschi) o la Sindrome di Turner (0,1 su 1000 neonati femmine) e di altre sindromi più rare, ma molto gravi, come la Sindrome di Edwards o di Patau.
L’analisi del cariotipo viene proposta dallo specialista principalmente in caso di:
Basi genetiche dell’infertilità
Circa il 10-15% dell’infertilità maschili e l’8- 10% dell’infertilità femminili sono causate o associate ad alterazioni genetiche, le quali possono includere alterazioni cromosomiche o mutazioni di singoli geni. Oltre ai test genetici atti ad individuare le specifiche anomalie genetiche associate all’infertilità, un’anamnesi familiare positiva per specifiche malattie genetiche può suggerire l’esecuzione di test genetici specifici ed una consulenza genetica. Oggi sono disponibili numerosi test genetici che consentono di accertare le basi biologiche di diversi tipi di infertilità e di precisare il rischio di trasmettere una specifica anomalia genetica.
Tutte le anomalie genetiche che incidono con una certa prevalenza e che hanno maggior impatto clinico sono rappresentate dalle alterazioni cromosomiche, dalle microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y e dalle mutazioni del gene della fibrosi cistica CFTR. Altre anomalie genetiche sono più rare, o il loro ruolo nella patogenesi dell’infertilità non è ancora pienamente condiviso.
Alterazioni Cromosomiche
I cromosomi sono le strutture che contengono il DNA e quindi l’informazione genetica.
In seguito a mutazioni il cariotipo, ovvero l’assetto cromosomico di un individuo, può modificarsi nel numero o nella morfologia dei cromosomi che lo costituiscono, dando così origine rispettivamente ad anomalie numeriche (aneuploidie) o ad anomalie strutturali dei cromosomi.
Nella specie umana il cariotipo è costituito da 46 cromosomi: 23 coppie, di cui 22 coppie sono dette autosomi. La ventitreesima coppia è costituita dai cromosomi sessuali.
Le anomalie numeriche più frequenti osservate nell’uomo sono la monosomia (assenza di un elemento nella coppia di cromosomi omologhi) e la trisomia (presenza di un elemento addizionale in una coppia di cromosomi omologhi). In questi casi si parla di monosomia e trisomia completa, ma si possono verificare anche monosomie/trisomie parziali, per assenza o presenza in triplice copia di singoli segmenti di cromosoma.
Le monosomie complete sono incompatibili con la vita postnatale, l’unica eccezione è rappresentata dalla monosomia del cromosoma X, associata alla sindrome di Turner (45,X).
Le trisomie complete di alcuni cromosomi, come la trisomia 21 o sindrome di Down (47 XX,+21), trisomia 18 o sindrome di Edwards (47,XX,+18), trisomia 13 o sindrome di Patau (47,XX,+13) sono invece compatibili con la vita postnatale. Anche i cromosomi del sesso possono andare incontro a difetti numerici, la trisomia più frequente è la sindrome di Klinefelter (47, XXY) dovuta alla presenza di un cromosoma X in più nei maschi.
Con l’analisi del cariotipo è inoltre possibile individuare anche alterazioni di struttura dei cromosomi, le quali originano dalla rottura di uno o più cromosomi. I riarrangiamenti strutturali si dividono in due grandi gruppi: bilanciati e sbilanciati.
Le alterazioni cromosomiche strutturali bilanciate non danno luogo né a perdita né ad guadagno di materiale genetico e le persone portatrici sono generalmente fenotipicamente normali. Possono essere sia ereditate da un genitore (portatore sano) o possono verificarsi “de novo”.
Le anomalie sbilanciate, invece, provocano perdita/guadano di materiale genetico. I principali tipi di anomalie strutturali sono:
Le traslocazioni Robertsoniane originano dalla fusione di due cromosomi che si sono rotti a livello del centromero (una regione del cromosoma fondamentale per la corretta ripartizione dei cromosomi durante la divisione cellulare) od in prossimità di questo. I cromosomi che si originano da questo scambio sono uno dotato di uno o due centromeri ed uno acentrico (cioè senza centromero). Quest’ultimo è instabile e viene perso alla prima divisione cellulare. I portatori di traslocazioni Robertsoniane hanno di conseguenza 45 cromosomi e sono clinicamente normali. Sono anch’essi a rischio riproduttivo potendo produrre gameti sbilanciati.
La prevalenza di anomalie cromosomiche è significativamente maggiore nei maschi infertili, nei quali l’anomalia maggiormente riscontrata è la sindrome di Klinefelter, tuttavia si possono riscontrare anche diverse anomalie strutturali a carico degli autosomi che includono le traslocazioni Robertsoniane e reciproche, inversioni, duplicazioni e delezioni. Nelle donne invece, le anomalie cromosomiche più frequenti sono la sindrome di Turner, altre aberrazioni dei cromosomi sessuali ed anomalie autosomiche, soprattutto di struttura. Quest’ultime particolarmente comuni nell’infertilità correlata alla poliabortività nel primo trimestre di gravidanza.
Microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y
Le microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y rappresentano la causa genetica più frequente di infertilità maschile grave. Le microdelezioni dell’Y determinano una grave testicolopatia che si esprime con azoospermia (assenza di spermatozoi dell’eiaculato) o grave oligozoospermia (ridotta concentrazione di spermatozoi nell’eiaculato). I pazienti con microdelezioni del cromosoma Y sono candidati a tecniche di fecondazione assistita di II livello; è da sottolineare, tuttavia, che in questi casi l’anomalia genetica verrà trasmessa all’eventuale figlio maschio.
Fibrosi Cistica
La fibrosi cistica, dovuta alla mutazione del gene CFTR localizzato sul cromosoma 7, è una delle malattie autosomiche recessive più comuni nella popolazione caucasica e si manifesta quando entrambi i geni CFTR sono mutati (malattia recessiva). Il quadro clinico e le manifestazioni della malattia variano in base al tipo di mutazione del gene CFTR presente; in generale i problemi più gravi sono a carico del sistema respiratorio.
Tale mutazione porta alla secrezione di muco molto denso e viscoso. La conseguente ostruzione dei dotti principali provoca i sintomi maggiori (comparsa di infezioni polmonari ricorrenti, insufficienza pancreatica, cirrosi epatica, ostruzione intestinale e infertilità maschile).
Nella fibrosi cistica l’infertilità maschile è determinata da un anormale sviluppo dell’apparato genitale: sono normali i testicoli dove sono prodotti gli spermatozoi, ma c’è sviluppo incompleto e/o anomalo dei dotti deferenti, i canali che dai testicoli vanno all’uretra. Di conseguenza gli spermatozoi hanno un’ostruzione del loro percorso e il quadro è quello di un’azoospermia detta appunto “ostruttiva” dovuta a questa assenza parziale o totale dei vasi deferenti (Congenital Bilateral Atresia Vasa Deferens). Spesso anche le vescichette seminali, due ghiandole che si trovano vicino alla prostata, responsabili della produzione della maggior parte del liquido in cui gli spermatozoi sono immersi (e quindi del volume dell’eiaculato), sono alterate. Una quota minore del liquido seminale è prodotta dalla prostata, normalmente presente e funzionante. Per questo, nella fibrosi cistica lo spermiogramma è caratterizzato sia dall’assenza degli spermatozoi che dalla riduzione del volume del liquido spermatico.
Dott.ssa Ilaria Listorti
Lo scopo di quest’analisi è quello di individuare le eventuali anomalie responsabili di diverse malattie, ereditarie e non.In età adulta viene si effettua su sangue periferico raccogliendo un campione ematico dal braccio. I cromosomi vengono estratti dai globuli bianchi, una delle componenti cellulari del sangue.
In gravidanza viene eseguito a partire da cellule dei villi coriali, di origine placentare, o da cellule fetali presenti nel liquido amniotico. Questi due tipi di cellule vengono prelevate rispettivamente mediante la villocentesi e/o l’amniocentesi.
È possibile diagnosticare con certezza nel feto la Sindrome di Down o Trisomia 21 che è l’anomalia cromosomica più diffusa (1 su 700). L’incidenza di questa sindrome, com’è noto, aumenta con l’aumentare dell’età materna ed è quindi importante ricorrere alla diagnosi prenatale.
Con l’esame del cariotipo fetale è anche possibile diagnosticare la presenza di anomalie dei cromosomi sessuali come la Sindrome di Klinefelter (1-2 su 1000 neonati maschi) o la Sindrome di Turner (0,1 su 1000 neonati femmine) e di altre sindromi più rare, ma molto gravi, come la Sindrome di Edwards o di Patau.
L’analisi del cariotipo viene proposta dallo specialista principalmente in caso di:
- Portatori di una patologia genetica;
- Genitori e familiari di soggetti con anomalie cromosomiche;
- Poliabortività o sterilità in coppie o singoli soggetti: infatti alcuni casi di sterilità e di poliabortività si spiegano con anomalie cromosomiche, che possono essere rilevate con il cariotipo.
Circa il 10-15% dell’infertilità maschili e l’8- 10% dell’infertilità femminili sono causate o associate ad alterazioni genetiche, le quali possono includere alterazioni cromosomiche o mutazioni di singoli geni. Oltre ai test genetici atti ad individuare le specifiche anomalie genetiche associate all’infertilità, un’anamnesi familiare positiva per specifiche malattie genetiche può suggerire l’esecuzione di test genetici specifici ed una consulenza genetica. Oggi sono disponibili numerosi test genetici che consentono di accertare le basi biologiche di diversi tipi di infertilità e di precisare il rischio di trasmettere una specifica anomalia genetica.
Tutte le anomalie genetiche che incidono con una certa prevalenza e che hanno maggior impatto clinico sono rappresentate dalle alterazioni cromosomiche, dalle microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y e dalle mutazioni del gene della fibrosi cistica CFTR. Altre anomalie genetiche sono più rare, o il loro ruolo nella patogenesi dell’infertilità non è ancora pienamente condiviso.
Alterazioni Cromosomiche
I cromosomi sono le strutture che contengono il DNA e quindi l’informazione genetica.
In seguito a mutazioni il cariotipo, ovvero l’assetto cromosomico di un individuo, può modificarsi nel numero o nella morfologia dei cromosomi che lo costituiscono, dando così origine rispettivamente ad anomalie numeriche (aneuploidie) o ad anomalie strutturali dei cromosomi.
Nella specie umana il cariotipo è costituito da 46 cromosomi: 23 coppie, di cui 22 coppie sono dette autosomi. La ventitreesima coppia è costituita dai cromosomi sessuali.
Le anomalie numeriche più frequenti osservate nell’uomo sono la monosomia (assenza di un elemento nella coppia di cromosomi omologhi) e la trisomia (presenza di un elemento addizionale in una coppia di cromosomi omologhi). In questi casi si parla di monosomia e trisomia completa, ma si possono verificare anche monosomie/trisomie parziali, per assenza o presenza in triplice copia di singoli segmenti di cromosoma.
Le monosomie complete sono incompatibili con la vita postnatale, l’unica eccezione è rappresentata dalla monosomia del cromosoma X, associata alla sindrome di Turner (45,X).
Le trisomie complete di alcuni cromosomi, come la trisomia 21 o sindrome di Down (47 XX,+21), trisomia 18 o sindrome di Edwards (47,XX,+18), trisomia 13 o sindrome di Patau (47,XX,+13) sono invece compatibili con la vita postnatale. Anche i cromosomi del sesso possono andare incontro a difetti numerici, la trisomia più frequente è la sindrome di Klinefelter (47, XXY) dovuta alla presenza di un cromosoma X in più nei maschi.
Con l’analisi del cariotipo è inoltre possibile individuare anche alterazioni di struttura dei cromosomi, le quali originano dalla rottura di uno o più cromosomi. I riarrangiamenti strutturali si dividono in due grandi gruppi: bilanciati e sbilanciati.
Le alterazioni cromosomiche strutturali bilanciate non danno luogo né a perdita né ad guadagno di materiale genetico e le persone portatrici sono generalmente fenotipicamente normali. Possono essere sia ereditate da un genitore (portatore sano) o possono verificarsi “de novo”.
Le anomalie sbilanciate, invece, provocano perdita/guadano di materiale genetico. I principali tipi di anomalie strutturali sono:
- Le delezioni, che consistono nella perdita di un segmento di un cromosoma.
- Le duplicazioni consistono nella presenza di due copie di un segmento di cromosoma, e pertanto costituiscono delle trisomie parziali.
- Le inversioni originano da 2 rotture che avvengono sullo stesso cromosoma e dalla successiva rotazione di 180° del segmento compreso tra i punti di rottura. Le inversioni producono un nuovo allineamento dei geni lungo l’asse di un cromosoma e di solito non si associano ad alterazioni cliniche. I portatori di inversione sono però a rischio riproduttivo, in quanto possono produrre gameti sbilanciati.
- Le traslocazioni reciproche originano dalla rottura di due o, raramente, di più cromosomi e dallo scambio reciproco dei segmenti, senza perdita o acquisizione di materiale cromosomico. I portatori di traslocazioni bilanciate sono generalmente clinicamente normali, ma a rischio riproduttivo, perché possono produrre gameti sbilanciati.
Le traslocazioni Robertsoniane originano dalla fusione di due cromosomi che si sono rotti a livello del centromero (una regione del cromosoma fondamentale per la corretta ripartizione dei cromosomi durante la divisione cellulare) od in prossimità di questo. I cromosomi che si originano da questo scambio sono uno dotato di uno o due centromeri ed uno acentrico (cioè senza centromero). Quest’ultimo è instabile e viene perso alla prima divisione cellulare. I portatori di traslocazioni Robertsoniane hanno di conseguenza 45 cromosomi e sono clinicamente normali. Sono anch’essi a rischio riproduttivo potendo produrre gameti sbilanciati.Microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y
Le microdelezioni del braccio lungo del cromosoma Y rappresentano la causa genetica più frequente di infertilità maschile grave. Le microdelezioni dell’Y determinano una grave testicolopatia che si esprime con azoospermia (assenza di spermatozoi dell’eiaculato) o grave oligozoospermia (ridotta concentrazione di spermatozoi nell’eiaculato). I pazienti con microdelezioni del cromosoma Y sono candidati a tecniche di fecondazione assistita di II livello; è da sottolineare, tuttavia, che in questi casi l’anomalia genetica verrà trasmessa all’eventuale figlio maschio.
Fibrosi Cistica
La fibrosi cistica, dovuta alla mutazione del gene CFTR localizzato sul cromosoma 7, è una delle malattie autosomiche recessive più comuni nella popolazione caucasica e si manifesta quando entrambi i geni CFTR sono mutati (malattia recessiva). Il quadro clinico e le manifestazioni della malattia variano in base al tipo di mutazione del gene CFTR presente; in generale i problemi più gravi sono a carico del sistema respiratorio.
Tale mutazione porta alla secrezione di muco molto denso e viscoso. La conseguente ostruzione dei dotti principali provoca i sintomi maggiori (comparsa di infezioni polmonari ricorrenti, insufficienza pancreatica, cirrosi epatica, ostruzione intestinale e infertilità maschile).
Nella fibrosi cistica l’infertilità maschile è determinata da un anormale sviluppo dell’apparato genitale: sono normali i testicoli dove sono prodotti gli spermatozoi, ma c’è sviluppo incompleto e/o anomalo dei dotti deferenti, i canali che dai testicoli vanno all’uretra. Di conseguenza gli spermatozoi hanno un’ostruzione del loro percorso e il quadro è quello di un’azoospermia detta appunto “ostruttiva” dovuta a questa assenza parziale o totale dei vasi deferenti (Congenital Bilateral Atresia Vasa Deferens). Spesso anche le vescichette seminali, due ghiandole che si trovano vicino alla prostata, responsabili della produzione della maggior parte del liquido in cui gli spermatozoi sono immersi (e quindi del volume dell’eiaculato), sono alterate. Una quota minore del liquido seminale è prodotta dalla prostata, normalmente presente e funzionante. Per questo, nella fibrosi cistica lo spermiogramma è caratterizzato sia dall’assenza degli spermatozoi che dalla riduzione del volume del liquido spermatico.
Dott.ssa Ilaria Listorti
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