Infertilità femminile associata a specifiche condizioni patologiche

           L’infertilità di coppia colpisce sempre più donne e uomini non più giovanissimi spesso affetti da patologie sistemiche. In tal senso, la valutazione dello specialista deve avere come obiettivo non solo quello di identificare o escludere una causa di infertilità femminile e/o maschile strettamente connessa all’apparato riproduttivo, ma anche quello di valutare lo stato generale di entrambi i componenti della coppia infertile. Si vedranno di seguito le maggiori patologie sistemiche che possono avere effetti negativi sulla fertilità femminile.

Sovrappeso, obesità e disturbi del metabolismo glucidico
           A causa di disfunzioni ormonali correlate all’attività endocrina e metabolica del tessuto adiposo, spesso il sovrappeso e l’obesità sono associati a infertilità da anovulazione (ciclo ovulatorio in cui manca il rilascio dell’ovocita)/oligo-ovulazione (scarsi cicli ovulatori con produzione di ovociti), sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), condizione caratterizzata da anovulazione cronica, ovaio policistico (PCO) e iperandrogenismo. L’obesità inoltre può modificare i livelli di insulina prodotti dal pancreas, causando un’iperproduzione di androgeni, oltre a un aumento della produzione di estrogeni, che riflette cicli mestruali irregolari, riduzione dei cicli ovulatori e, dunque, bassi tassi di fecondità. La fertilità di una donna potrebbe essere predetta in base al suo peso corporeo; infatti, studi presenti in letteratura riportano che esiste una correlazione diretta tra tasso di infertilità anovulatoria e BMI e che la probabilità di essere affetta da infertilità anovulatoria per una paziente con BMI >32 è tripla rispetto a quella di una donna con BMI normale. Il sovrappeso e l’obesità riducono anche l’efficacia dei farmaci utilizzati per indurre l’ovulazione o l’induzione della crescita follicolare multipla (ICFM), l’efficacia delle tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA) e la qualità ovocitaria. In molte donne in sovrappeso/obese che presentano subfertilità/infertilità sono stati riscontrati elevati livelli sierici di LH e inversione del rapporto LH/FSH. Gli elevati livelli sierici di LH stimolano la produzione di androgeni dalle cellule della teca con un’azione negativa sulla follicologenesi, impedendo la crescita fisiologica del follicolo dominante e, quindi, l’ovulazione. In tali donne il tessuto adiposo in eccesso correla con elevati livelli di proteine infiammatorie della fase acuta e citochine proinfiammatorie, proteine che sembrerebbero esercitare un effetto negativo sull’impianto embrionario e sulle primissime fasi dello sviluppo embrionario.

Patologie tiroidee

           Gli ormoni tiroidei triiodotironina (T3) e tetraiodotironina (T4) sono tra i più importanti regolatori e controllori dell’omeostasi generale del corpo umano. Hanno un ruolo centrale nella funzione riproduttiva maschile e femminile, nell’insorgenza e nell’evoluzione della gravidanza, nella crescita intrauterina del feto e nell’allattamento. Alcuni studi riportano che i livelli sierici di LH e FSH sono più alte nelle donne ipertiroidee e che il suddetto aumento sia causato dall’incremento della risposta ipofisaria all’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) indotto dagli ormoni tiroidei circolanti in eccesso. Alterazioni del ciclo mestruale quali amenorrea, oligomenorrea, ipomenorrea e anovulazione sono spesso riscontrate in donne affette da ipertiroidismo. Nelle donne ipotiroidee, i livelli sierici di gonadotropine sono solitamente normali, mentre quelli della prolattina (PRL) possono risultare aumentati per una maggiore risposta ipofisaria all’ormone rilasciante il TSH (TRH), che porta non solo un aumento di TSH, ma anche di PRL con conseguente iperprolattinemia e galattorrea. La correlazione tra ipotiroidismo clinico e infertilità femminile è evidente, in quanto l’ipotiroidismo clinico può causare iperprolattinemia e, quindi, oligo-anovulazione.

Patologie autoimmuni
           Le patologie autoimmuni di più frequente riscontro nelle donne in età riproduttiva sono il lupus eritematoso sistemico (LES) e l’artrite reumatoide (AR). Queste sono causa di aborto ripetuto/ricorrente e possono indurre esaurimento precoce del patrimonio follicolare su base autoimmune. Uno degli obiettivi più importanti che riguardano le donne con patologie autoimmuni in età riproduttiva è la salvaguardia della loro fertilità dall’azione gonadotossica della chemioterapia immuno-soppressiva. Per questa ragione, recenti studi suggeriscono di impiegare in tali pazienti strategie di preservazione della fertilità analoghe a quelle utilizzate nelle pazienti oncologiche. Una possibile strategia per preservare la fertilità è quella di ricorrere alla PMA per crioconservare gli ovociti o gli embrioni prima di iniziare una qualsiasi terapia gonodotossica.

Malattie infiammatorie croniche intestinali
           Le malattie croniche intestinali (IBD) comprendono la rettocolite ulcerosa (RCU), il morbo di Crohn (MC) e le coliti e le proctiti aspecifiche. Alcuni studi della letteratura riportano un’aumentata incidenza dell’infertilità nelle donne affette da IBD e ipotizzano che essa possa essere la conseguenza sia delle condizioni sistemiche delle IBD, quali l’affaticamento e l’anemia, sia di cause di natura sessuale/psicologica, quali la perdita della libido, la riduzione dell’attività sessuale, i timori di possibili effetti negativi della IBD in sé sulla gravidanza e/o della terapia anti-IBD sulla gravidanza stessa. Altri studi invece riportano che la prevalenza dell’infertilità nelle donne con IBD è comparabile a quella della popolazione femminile generale. Per preservare la fertilità delle donne con IBD, è opportuno cercare di ritardare il più possibile gli interventi demolitivi e impiegare la chirurgia laparoscopica ogniqualvolta sia tecnicamente possibile.

Epilessia
           L’epilessia è associata a un aumento dell’incidenza dell’infertilità femminile. Infatti, sia l’epilessia in sé sia i farmaci antiepilettici possono indurre disordini dell’ovulazione con un’azione sul sistema limbico, sull’ipotalamo, sull’ipofisi, sulle ghiandole endocrine periferiche, sul fegato e sul tessuto adiposo. I disordini ovulatori più frequenti che ne conseguono sono l’amenorrea ipotalamica e la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). A seconda del tipo di epilessia si può avere una diminuzione o un aumento della secrezione pulsatile dell’ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH) e della secrezione di gonadotropine LH e FSH.

Sclerosi multipla
           La sclerosi multipla (SM) è una malattia a decorso cronico della sostanza bianca del sistema nervoso centrale, a patogenesi autoimmunitaria e a eziologia sconosciuta. Le donne con SM hanno una fertilità normale, ma hanno meno figli. Tale evidenza può essere causata da diversi fattori associati alla malattia e/o terapia. Alcuni studi hanno dimostrato i livelli ormonali hanno un’influenza sull’attività della SM. Durante la gravidanza, infatti, si verifica un notevole miglioramento della SM mentre si assiste a un peggioramento della stessa dopo il parto. Così come il ricorso a tecniche di PMA aumenta il rischio di recidiva della SM, soprattutto se non si ottiene la gravidanza. Quindi, prima di sottoporre una donna con SM alle tecniche di PMA sono fondamentali una valutazione integrata da parte del neurologo e del ginecologo dello stato della malattia e delle condizioni generali e un adeguato counselling circa i rischi associati alla PMA.

Distrofia muscolare
           Le distrofie miotoniche o distrofie muscolari (DM) sono un gruppo di malattie genetiche autosomiche dominanti multisistemiche con un’alta variabilità di espressione fenotipica che provocano un graduale indebolimento dei muscoli e una progressiva disabilità. L’impatto della DM sulla fertilità delle donne affette è tuttora sconosciuto. Poiché una coppia in cui uno dei partner è affetto da DM ha il rischio di trasmettere la malattia nel 50% dei casi, le tecniche di PMA associate alla diagnosi genetica preimpianto (PGD) permettono di selezionare gli embrioni sani da trasferire in utero. Le pazienti prima di intraprendere una gravidanza devono essere sottoposte a un’attenta valutazione cardiologica e neurologica al fine di prevenire eventuali complicanze ostetriche o addirittura sconsigliare la gravidanza nei casi ad alto rischio.

Fonti Cavalla P, Rovei V, Masera S, et al. Fertility in patients with multiple sclerosis: current knowledge and future perspectives. Neurol Sci 2006;27:231-9.
Costa M, Colia D. Treating infertility in autoimmune patients. Rheumatology 2008;47:38-42.
Cummings LN, Morrel MJ, Giudice L. Ovulatory function in epilepsy. Epilepsia 1995;36:353-7.