La terapia preventiva della tubercolosi con isoniazide (IPT), durante e dopo la gravidanza, nelle donne con HIV in trattamento antiretrovirale (ART) che vivono in aree endemiche della tubercolosi (TB) in Africa, Asia e Haiti ha provocato gravi eventi avversi, probabilmente attribuibili all'isoniazide, senza alcuna riduzione significativa dei casi di tubercolosi. E’ quanto emerge da una relazione presentata alla Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI 2018) di Boston.
Gli esiti avversi della gravidanza erano significativamente più alti tra le donne che ricevevano IPT durante la gravidanza rispetto a dopo (23% e 17%, rispettivamente, p=0.009), ha dichiarato Amita Gupta nella presentazione per conto del gruppo di studio IMPAACT P1078/TB Apprise.
Delle sei morti materne, quattro erano dovute a insufficienza epatica e tutte si sono verificate dopo il parto (a 5, 5, 7, 12, 19 e 40 settimane).
Risultati in contrasto con le linee guida
Questa sperimentazione di Fase IV randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, comprendente 956 donne arruolate da agosto 2014 ad aprile 2016, in 13 siti in otto paesi è la prima a concentrarsi sulla prevenzione della TB nelle donne in gravidanza e dopo il parto che vivono con l'HIV e ad alto rischio di sviluppare la tubercolosi.
Questi risultati contestano le attuali linee guida dell'Oms. James McIntyre, dell'Anova Health Institute, in Sud Africa, nella conferenza stampa ha supportato la raccomandazione del team di studio di rivedere le linee guida che valutano i rischi e i benefici nell’avviare la terapia con isoniazide nelle donne in gravidanza che vivono con l'HIV.
A livello globale la tubercolosi è la malattia infettiva che causa il maggior numero di decessi. La concomitanza di HIV e gravidanza aumenta il rischio di sviluppare la tubercolosi e nelle madri la TBC può causare morte o gravidanze avverse, così come la trasmissione di TBC e HIV ai nuovi nati.
L'Oms, sulla base di evidenze solide, raccomanda la IPT in aggiunta a ART nelle persone che vivono con l'HIV. Tuttavia, per le donne in gravidanza e dopo il parto, le evidenze sono deboli. Le donne incinte sono escluse dagli studi di prevenzione dell'IPT/TB. Inoltre, i dati retrospettivi mostrano che l'isoniazide è associata a un aumento del danno epatico nelle donne in gravidanza e dopo il parto.
Gupta ha osservato che la sicurezza, l'efficacia e la tempistica ottimale dell'IPT per le donne incinte che vivono con l'HIV in terapia con ART sono tuttora sconosciute.
Lo studio: isoniazide in gravidanza o dopo il parto
Sulla base dell'ipotesi che l'IPT possa essere tranquillamente iniziata durante la gravidanza, il team ha scelto di confrontare la sicurezza e la tossicità complessive della somministrazione immediata (iniziata in gravidanza) e posticipata (iniziato dopo il parto) di isoniazide su donne in gravidanza con HIV, arruolate alla 14° settimana di gestazione o in quelle successive, su 34 settimane complessive di gravidanza.
Le donne sono state randomizzate 1: 1 al braccio A (IPT immediato) iniziato all'ingresso nello studio (isoniazide 300 mg al giorno per 28 settimane, poi placebo) o al braccio B (IPT posticipato) iniziato con placebo fino alla settimana 12 dopo il parto, poi isoniazide 300 mg al giorno per 28 settimane. Le coppie madre-bambino sono state seguite fino a 48 settimane dopo il parto.
Esiti avversi maggiori con l’uso in gravidanza
Sono state effettuate valutazioni mensili di sicurezza. L'endpoint primario di sicurezza erano gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore, o l’interruzione permanente del farmaco a causa della tossicità.
Gli endpoint secondari erano epatotossicità materna, morte materna e infantile, tubercolosi, esiti avversi della gravidanza e eventi avversi infantili.
Delle 956 donne arruolate, il 93% era nero con un'età media di 29 anni. La conta mediana delle cellule CD4 era di 493 cellule/mm3. Circa un terzo sono state arruolate tra le 14 e le 24 settimane di gravidanza, e il 66% tra le 24 e le 34 settimane.
Un totale di 776 (81%) aveva una carica virale inferiore a 200 copie/ml. Tutte erano in terapia con ART, di cui 814 (85%) con un regime a base di efavirenz, o con efavirenz da solo o con la combinazione efavirenz/nevirapina. Il 30% (284) aveva un test di rilascio dell'interferone gamma (IGRA) positivo (un esame del sangue per determinare la presenza di TB latente). Il tre per cento (31) aveva una precedente storia di tubercolosi. Il follow-up mediano è stato di 58,6 settimane.
Il 15% ha raggiunto l'endpoint primario di sicurezza, 74 e 73 partecipanti nei bracci A e B rispettivamente, pari a tassi di incidenza di 15,4 e 14,9 per 100 anni-persona, quindi con una differenza del tasso di incidenza di 0,5, (IC 95%: -4,4-5,4).
Circa il 30% ha avuto eventi avversi materni per tutte le cause di grado tre o superiore, 145 nel braccio A e 136 nel braccio B, con tassi di incidenza rispettivamente di 35,4 e 31,3 per 100 persone-anno, quindi una differenza del tasso di incidenza di 4,2 (IC 95%: -3,6-12,0).
Molte interruzioni del trattamento
Quarantacinque donne hanno interrotto definitivamente il farmaco in studio a causa di eventi avversi relativi alla funzionalità epatica.
Il danno epatico per tutte le cause si è verificato in 29 donne (6%) nel braccio A e 34 (7%) nel braccio B. I tassi di incidenza per 100 persone-anno erano 5,8 e 6,7, rispettivamente, con una differenza del tasso di incidenza di -0,9 (IC 95%: -4,0-2,2).
Gupta ha affermato che non vi erano differenze significative nella sicurezza materna per il braccio di trattamento. Tuttavia, dopo il parto sono stati osservati livelli più elevati di danni epatici, indipendentemente dall'IPT o dal tipo di ART.
Le sei morti materne (due nel braccio IPT immediato, quattro nel braccio IPT posticipato) si sono verificate in Zimbabwe, Botswana e Tanzania. Le donne avevano tra i 24 ei 38 anni, con conte delle cellule CD4 comprese tra 402 e 609 cellule/mm3. Tutte le donne erano in trattamento con efavirenz/tenofovir/emtricitabina iniziati prima dell'IPT.
Una revisione delle prime due morti materne da parte del “consiglio di monitoraggio dei dati e della sicurezza”, ha portato alla richiesta di una “lettera per il partecipante” con informazioni esplicite su segni e sintomi del danno epatico e sul rischio di morte per isoniazide e ART. Di conseguenza 77 (8%) hanno ritirato il consenso prima del completamento dello studio.
Complessivamente non ci sono state differenze statistiche nei tassi di incidenza tra i bracci relativamente agli eventi avversi materni o infantili di grado 3 o superiore e epatotossicità per tutte le cause. Non sono emerse differenze nei bracci per la tubercolosi materna o infantile. Gli esiti negativi della gravidanza erano tuttavia significativamente più alti nel braccio A vs. B (23% vs 17%; p=0,009).
Gli autori dello studio hanno concluso che «il tasso di incidenza dell’esito primario sulla sicurezza era più alto del previsto e simile per l'IPT immediato rispetto a quello differito, ma non soddisfaceva il margine di non-inferiorità (NIM) pre-specificato. L'incidenza della tubercolosi era bassa. Da notare che l'IPT immediata è stata associata a esiti negativi in gravidanza. La raccomandazione di iniziare l'IPT durante la gravidanza nelle donne sieropositive alla ART necessita di rivalutazione».
Fonte https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/hiv-pi-esiti-avversi-della-gravidanza-se-isoniazide-assunta-durante-la-gestazione-26294
Gli esiti avversi della gravidanza erano significativamente più alti tra le donne che ricevevano IPT durante la gravidanza rispetto a dopo (23% e 17%, rispettivamente, p=0.009), ha dichiarato Amita Gupta nella presentazione per conto del gruppo di studio IMPAACT P1078/TB Apprise.Delle sei morti materne, quattro erano dovute a insufficienza epatica e tutte si sono verificate dopo il parto (a 5, 5, 7, 12, 19 e 40 settimane).
Risultati in contrasto con le linee guida
Questa sperimentazione di Fase IV randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, comprendente 956 donne arruolate da agosto 2014 ad aprile 2016, in 13 siti in otto paesi è la prima a concentrarsi sulla prevenzione della TB nelle donne in gravidanza e dopo il parto che vivono con l'HIV e ad alto rischio di sviluppare la tubercolosi.
Questi risultati contestano le attuali linee guida dell'Oms. James McIntyre, dell'Anova Health Institute, in Sud Africa, nella conferenza stampa ha supportato la raccomandazione del team di studio di rivedere le linee guida che valutano i rischi e i benefici nell’avviare la terapia con isoniazide nelle donne in gravidanza che vivono con l'HIV.
A livello globale la tubercolosi è la malattia infettiva che causa il maggior numero di decessi. La concomitanza di HIV e gravidanza aumenta il rischio di sviluppare la tubercolosi e nelle madri la TBC può causare morte o gravidanze avverse, così come la trasmissione di TBC e HIV ai nuovi nati.
L'Oms, sulla base di evidenze solide, raccomanda la IPT in aggiunta a ART nelle persone che vivono con l'HIV. Tuttavia, per le donne in gravidanza e dopo il parto, le evidenze sono deboli. Le donne incinte sono escluse dagli studi di prevenzione dell'IPT/TB. Inoltre, i dati retrospettivi mostrano che l'isoniazide è associata a un aumento del danno epatico nelle donne in gravidanza e dopo il parto.
Gupta ha osservato che la sicurezza, l'efficacia e la tempistica ottimale dell'IPT per le donne incinte che vivono con l'HIV in terapia con ART sono tuttora sconosciute.
Lo studio: isoniazide in gravidanza o dopo il parto
Sulla base dell'ipotesi che l'IPT possa essere tranquillamente iniziata durante la gravidanza, il team ha scelto di confrontare la sicurezza e la tossicità complessive della somministrazione immediata (iniziata in gravidanza) e posticipata (iniziato dopo il parto) di isoniazide su donne in gravidanza con HIV, arruolate alla 14° settimana di gestazione o in quelle successive, su 34 settimane complessive di gravidanza.
Le donne sono state randomizzate 1: 1 al braccio A (IPT immediato) iniziato all'ingresso nello studio (isoniazide 300 mg al giorno per 28 settimane, poi placebo) o al braccio B (IPT posticipato) iniziato con placebo fino alla settimana 12 dopo il parto, poi isoniazide 300 mg al giorno per 28 settimane. Le coppie madre-bambino sono state seguite fino a 48 settimane dopo il parto.
Esiti avversi maggiori con l’uso in gravidanza
Sono state effettuate valutazioni mensili di sicurezza. L'endpoint primario di sicurezza erano gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore, o l’interruzione permanente del farmaco a causa della tossicità.
Gli endpoint secondari erano epatotossicità materna, morte materna e infantile, tubercolosi, esiti avversi della gravidanza e eventi avversi infantili.
Delle 956 donne arruolate, il 93% era nero con un'età media di 29 anni. La conta mediana delle cellule CD4 era di 493 cellule/mm3. Circa un terzo sono state arruolate tra le 14 e le 24 settimane di gravidanza, e il 66% tra le 24 e le 34 settimane.
Un totale di 776 (81%) aveva una carica virale inferiore a 200 copie/ml. Tutte erano in terapia con ART, di cui 814 (85%) con un regime a base di efavirenz, o con efavirenz da solo o con la combinazione efavirenz/nevirapina. Il 30% (284) aveva un test di rilascio dell'interferone gamma (IGRA) positivo (un esame del sangue per determinare la presenza di TB latente). Il tre per cento (31) aveva una precedente storia di tubercolosi. Il follow-up mediano è stato di 58,6 settimane.
Il 15% ha raggiunto l'endpoint primario di sicurezza, 74 e 73 partecipanti nei bracci A e B rispettivamente, pari a tassi di incidenza di 15,4 e 14,9 per 100 anni-persona, quindi con una differenza del tasso di incidenza di 0,5, (IC 95%: -4,4-5,4).
Circa il 30% ha avuto eventi avversi materni per tutte le cause di grado tre o superiore, 145 nel braccio A e 136 nel braccio B, con tassi di incidenza rispettivamente di 35,4 e 31,3 per 100 persone-anno, quindi una differenza del tasso di incidenza di 4,2 (IC 95%: -3,6-12,0).
Molte interruzioni del trattamento
Quarantacinque donne hanno interrotto definitivamente il farmaco in studio a causa di eventi avversi relativi alla funzionalità epatica.
Il danno epatico per tutte le cause si è verificato in 29 donne (6%) nel braccio A e 34 (7%) nel braccio B. I tassi di incidenza per 100 persone-anno erano 5,8 e 6,7, rispettivamente, con una differenza del tasso di incidenza di -0,9 (IC 95%: -4,0-2,2).
Gupta ha affermato che non vi erano differenze significative nella sicurezza materna per il braccio di trattamento. Tuttavia, dopo il parto sono stati osservati livelli più elevati di danni epatici, indipendentemente dall'IPT o dal tipo di ART.
Le sei morti materne (due nel braccio IPT immediato, quattro nel braccio IPT posticipato) si sono verificate in Zimbabwe, Botswana e Tanzania. Le donne avevano tra i 24 ei 38 anni, con conte delle cellule CD4 comprese tra 402 e 609 cellule/mm3. Tutte le donne erano in trattamento con efavirenz/tenofovir/emtricitabina iniziati prima dell'IPT.
Una revisione delle prime due morti materne da parte del “consiglio di monitoraggio dei dati e della sicurezza”, ha portato alla richiesta di una “lettera per il partecipante” con informazioni esplicite su segni e sintomi del danno epatico e sul rischio di morte per isoniazide e ART. Di conseguenza 77 (8%) hanno ritirato il consenso prima del completamento dello studio.
Complessivamente non ci sono state differenze statistiche nei tassi di incidenza tra i bracci relativamente agli eventi avversi materni o infantili di grado 3 o superiore e epatotossicità per tutte le cause. Non sono emerse differenze nei bracci per la tubercolosi materna o infantile. Gli esiti negativi della gravidanza erano tuttavia significativamente più alti nel braccio A vs. B (23% vs 17%; p=0,009).
Gli autori dello studio hanno concluso che «il tasso di incidenza dell’esito primario sulla sicurezza era più alto del previsto e simile per l'IPT immediato rispetto a quello differito, ma non soddisfaceva il margine di non-inferiorità (NIM) pre-specificato. L'incidenza della tubercolosi era bassa. Da notare che l'IPT immediata è stata associata a esiti negativi in gravidanza. La raccomandazione di iniziare l'IPT durante la gravidanza nelle donne sieropositive alla ART necessita di rivalutazione».
Fonte https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/hiv-pi-esiti-avversi-della-gravidanza-se-isoniazide-assunta-durante-la-gestazione-26294
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